脆弱的DNA如何自愈？科学家发现一种古老的多功能修复因子

如果发生骨折或肌腱断裂，人们会立即寻求治疗。实际上，我们身上最脆弱的部分是DNA，它们断裂频率惊人——单个细胞每天预计会发生10000次DNA断裂，但通常不会造成不良后果。

DNA损伤原因很多，化学、物理突变损伤，或者仅仅日常损耗或者老化等原因，但背后通常有数以千计的蛋白在时刻发挥修复DNA的作用。执行这项任务的蛋白在所有物种身上都是普遍存在的，事实上，不管是人类还是细菌，如果没有致力于DNA修复的蛋白质，生命就不可能维持。

美国拉荷亚免疫学研究所(LJI)研究员Anjana Rao及其合作者的最新研究揭示了一种DNA修复因子此前从未被发现的多种活性，这种DNA修复因子在进化过程中高度保守。Rao是美国科学院院士，在免疫学领域和表观遗传学方面均取得重要成果。该研究成果于12月2日发表于知名学术期刊《分子细胞》（Molecular Cell）。

论文报告说，缺乏HMCES蛋白的基因工程小鼠的淋巴细胞不能重组DNA，从而不能制造每日必须的免疫球蛋白G或A(IgG或IgA)。该发现意味着，此前已报道能修复DNA单链缺口的HMCES，也参与了所谓的末端替代连接。值得注意的是，这是哺乳动物细胞用来重新连接双螺旋两条链上严重切割的策略。

这一最新发现和其他最近的论文报告表明，这种历史至少可以追溯到30亿年前、长期不被重视的DNA修复因子，执行了多项任务来保护细胞免受基因组不稳定性的影响。

“正常的B淋巴细胞被激活时，会剪出一个编码IgM抗体的DNA片段，然后重新连接（DNA重组），从而产生其他更有效的抗体。”免疫学家门将之称为类开关重组（CSR）。论文第一作者Vipul Shukla说，“数十年来，人们已经知道免疫细胞利用这种基因编辑来产生强大的抗体。我们现在发现HMCES不仅能识别这些双链断裂，还能帮助重新连接它们。”

这项研究的展开源于Rao实验室多年前的研究。实验室最新的研究重点是DNA修饰的表观遗传调控物TET蛋白，这种TET化学修饰蛋白可以和HMCES结合。正因如此，他们开始对HMCES感兴趣。

他们假设，HMCES蛋白和TET蛋白可能参与了类似的生物学任务。因此，他们“敲除”了实验小鼠的HMCES基因，预测动物会出现血细胞缺陷甚至癌症，这些结果通常与TET基因突变有关。

令人惊讶的是，他们的预测结果并没有发生。论文中提到，HMCES缺陷小鼠的血细胞是正常的，并且依赖于TET的DNA修饰几乎没有受到破坏。

然而，正常激活的B淋巴细胞表达大量编码HMCES的RNA，这一事实促使研究团队将HMCES缺陷的B淋巴细胞与正常成年B淋巴细胞的免疫反应进行比较。抗原刺激后，正常的B细胞可预期地将其抗体库从IgM“切换”到IgG抗体。相比之下，HMCES缺陷小鼠的淋巴细胞制造IgG抗体的效率较低。研究团队认为，这可能是因为没有HMCES的情况下,“重组”DNA从而将IgM转化为其他IgG同型抗原的CSR机制运作较差。

“在这项研究中，我们使用淋巴细胞作为模型系统，鉴定出HMCES在鲜为人知的DNA双链断裂修复途径中的新作用。”Shukla说，“这种途径不仅在免疫细胞中起作用，我们在这里描述的这种DNA双链断裂修复可能发生在身体任何细胞的DNA损伤反应中。”

这项新的研究表明，HMCES具有足够的通用性，可以根据需要完成完全不同的任务来应对DNA损伤。例如，论文的合作者、多伦多大学的Levon Halabelian博士和Cheryl Arrowsmith博士，在此前的一项研究中，通过确定HMCES与几种类型的“断裂”DNA链的3-D结构，展示了HMCES如何在细胞中发挥多重作用。

在这项最新的研究中，它们的结构还揭示了HMCES如何协调B细胞的末端连接。此外也有一些研究提到，在某些情况下，HMCES可以保护受损的单链DNA进一步降解。

此外，HMCES是唯一含有细菌蛋白质YedK保守结构域的人类蛋白，该蛋白参与大肠杆菌DNA的修复。论文通讯作者之一、美国国家生物技术中心(NCBI) L. Aravind博士指出，这些发现表明，在进化过程中，针对基因组“危机”发出的各种信号，类似HMCES的蛋白获得了识别和合理响应的能力。

“许多DNA修复蛋白都有古老的起源。”Aravind表示，HMCES的发现为这类修复增加了新的成员。

Shukla同样表示，“大自然显然已经找到了一种途径，利用这种极其重要的蛋白质来促进生物的健康。”