核酸药物治疗的挑战与机遇
转自：药事纵横
核酸药物是一类DNA/RNA分子，被认为可以通过调控靶蛋白表达应用于蛋白质相关疾病的治疗。从上世纪60年代初发现mRNA到1998年首款反义寡核苷酸（ASO）药物获批上市，再到2006年RNAi技术获得诺贝尔奖，核酸药物在克服了几十年的难题之后，反义寡核苷酸(ASO)、siRNA和mRNA核酸治疗策略终于显示出临床效益。但这一进步也带来了挑战：
基础研究还有什么目标?
临床应用是否会出现爆炸式增长？
这些技术如何使前沿遗传药物的开发成为可能？
仅使许多有不同疾病的患者受益，还是成功仅限于适用于当前技术的理想疾病?
这这正是我们下一个十年的研究目标。
核酸疗法的发展简史
1978年，哈佛大学科学家Zamecnik等发现用一段互补的核苷酸链可以抑制RSV病毒的复制活动，首次提出了反义核酸（ASO）概念。1998年第一款ASO药物获批，同年Andrew Fire和Craig Mello首次揭示RNAi的作用机理，并因此于2006年获得诺贝尔生理学与医学奖。
尽管核酸疗法的潜力显而易见，20世纪80年代中期亚磷酸酯合成方法和高效自动化合成的出现是向前迈出的重要一步，但实现这一技术突破并不简单，治疗的进展仍然缓慢。需要开发一个全新的科学领域：
寡核苷酸是如何进入细胞?如何大规模制造?
化学修饰如何从基础科学发展到药物开发?
什么构成了利用寡核苷酸进行药物开发的良好疾病靶点?
在哪些组织中寡核苷酸是活跃的?
当RNAi成为一种选择时，这项技术将如何使用?
当mRNA的传递成为人们关注的焦点时，它在实践中的应用会在哪里?
2004年，首款Macugen适体被批准用于治疗老年性黄斑变性，但很快被竞争对手的血管生成抑制剂所取代。2013年，ASO Kynamro被批准用于高胆固醇血症。与Macugen类似，Kynamro也在与其他疗法的竞争中败北。然而，这是一个重要里程碑，揭示了系统管理的核酸可以与预期的靶基因结合，并控制与疾病有关的基因表达。
2004年首款siRNA药物Bevasiranib进入临床得到快速发展，但由于小核酸的不稳定性以及递送效率低等缺点，多款药物在临床研究中失败，并宣布终止开发，随后多家大药企放弃并出售小核酸开发平台，行业发展一度陷入低谷期，小核酸的成药性被质疑。
随着GalNac递送系统和化学修饰等技术的出现，初步解决了小核酸的递送及稳定性问题，小核酸药物又重新迎来新的研发热潮。2016年渤健、Ionis的Spinraza获批是行业走热的一个新的起点，Spinraza证明了一种核酸可以在中枢神经系统中使用，进入相关细胞，并以可接受的安全性控制基因表达，进一步验证小核酸药物的治疗潜力。在接下来的2016-2021年全球多款重磅小核酸产品陆续上市，据Frost & Sullivan统计，市场规模从1千万美元暴增到32.5亿年复合增长率高达217.8%。阿斯利康、强生、罗氏、辉瑞、礼来、拜耳、安进、再生元等，几乎可以从任意一家国际巨头的管线或合作项目中发现小核酸药物的踪迹。
已批准的核酸类药物的化学修饰
然后是mRNA疫苗的巨大影响，2018年Drew Weissman 教授在Nature Reviews Drug Discovery 发表了一篇综述描绘了一种未来可期的的mRNA疫苗时代。接着新冠疫情爆发，mRNA疫苗横空出世，并以极高的保护率成为所有新冠疫苗种类中首选，带来的影响也将持久而巨大。目前国内在新冠mRNA疫苗赛道上沃森生物-艾博生物、斯微生物、艾美疫苗、锐博生物-阿格纳生物、国药中生复诺健、瑞科吉生物、威斯津生物、康希诺、石药集团、蓝鹊生物等企业均在快速推进。
核酸是多功能的，可以调节任何基因的表达。核酸之间也很相似，这使得药物开发更具可预测性。核酸可以在几个月而不是几年内从基因缺陷的鉴定到给患者使用。医生、患者、研究科学家和监管机构都有一个有效合作发展的模型。
为什么GalNAc仍然是临床成功的唯一例子?
核酸药物的研发速度能快到避免不可逆的损害?
基于核酸药物的治疗什么时候会影响抗癌治疗?
如此快速开发的药物通常能满足患者安全的高标准?
动物和人类大脑大小的差异，缺乏合适的动物模型和物种问题如何解决？
全身性mRNA的成功能否与mRNA疫苗的成功相提并论?
寡核苷酸是否能够以与他汀类药物具有竞争力的成本合成足够数万或数十万患者使用的siRNA药物？
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