绘制4D路线图追踪毛囊的起源和形成过程
撰文 | nagashi
编辑 | 王聪
排版 | 水成文
在当下快节奏的生活中，每个人都背负着巨大的压力，每天的工作、学习和生活都令我们倍感压力。在成年人的世界里，除了肥胖、犯困和脱发之外，其他的都相当不容易。
在全世界范围内，有高达十亿男性、女性甚至儿童饱受脱发的困扰。与此同时，据国家卫健委统计， 我国有超2.5亿人脱发 ，平均每6人当中就有1人饱受脱发困扰。更令人遗憾的是，尽管受脱发困扰的群体如此之大，但目前并没有很好解决脱发问题的治疗方法。
2021年6月9日，日本理化学研究所 （RIKEN） 的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 在线发表了题为： Tracing the origin of hair follicle stem cells 的研究论文。
这项研究结合成像和基因表达分析发现，形成毛囊的盘状结构中细胞呈同心圆排列，这预先决定了它们在成熟毛囊中的最终命运和位置。
这一发现提高我们对毛囊发育的理解，未来的研究可能揭示再生毛囊的方法，最终可用于治疗脱发。
当你还是个孩子的时候，你可能今天梦想着成为一名宇航员，明天又梦想着成为一名演员，那时候的你，未来拥有着无限可能。与之类似，早期胚胎中的前体细胞在外部力量和内部因素的支配下，做出一系列逐步的“决定”，从而产生成人生物体中存在的各种细胞类型，这一过程被称之为“细胞分化”。
我们知道，皮肤主要由两部分组成——表皮和真皮，前者是一层扁平的上皮细胞，形成抵御外界侵害的保护屏障，后者则包含支持皮肤的纤维母细胞。毛囊的发育是从一个干净的“基板”开始的，真皮成纤维细胞诱导基板的形成——上皮层的细胞增厚，最终形成毛囊。
基板在皮肤表面形成扁平的圆圈，但这些扁平的圆盘结构如何最终转变成长圆柱形的3D形状，不仅是皮肤和头发研究人员感兴趣的问题，也是研究通过发育机制发挥作用的潜在头发替代疗法的科学家们感兴趣的问题。
在这项研究中，研究团队优化了一种称为实时成像的技术，以记录从受孕后11.5天开始在小鼠胚胎中提取的培养皮肤组织中细胞的运动。研究人员用3到5天的时间对皮肤样本进行三维和微观成像，从而制作出毛囊发育的延时视频。通过反向播放这些视频，研究人员追溯了完全生长的毛囊细胞的胚胎基板起源。
细胞命运的确定依赖于细胞的位置
研究团队发现，在早期的基板结构中，毛囊干细胞组织成同心圆的形状，就像是箭靶一样。这样，最中心的细胞形成了毛囊的底部，而基板的外部边缘的细胞则停留在毛囊之间的皮肤表面。
随着时间的推移，这些细胞的增殖和运动使毛囊从基板向下生长成完全发育的毛囊，这就像一个可伸缩望远镜的延伸。因此，研究团队也将这种发展称为“望远镜模型”。
二维同心转录景观是干细胞起源的特征
实际上，在自然界中，生物从平面上形成圆柱形或其他3D形状的附肢 （如腿和触角） 的例子并不鲜见，最早科学家在果蝇身上第一次描述了这种现象。因此，尽管这也许不足为奇，但令人兴奋的是，这种“望远镜机制”在物种间进化上似乎是保守的。
值得注意的是，在毛囊发育过程中干细胞的出现进一步增加了这个系统的复杂性。在成年动物身上，这种细胞储存在上部毛囊的突起部分，对于使毛囊在毛发周期的生长阶段扩张至关重要，这是动物一生中正常组织更替的一部分。
不仅如此，这些干细胞甚至可以修复表皮其他部分的损伤。之前的研究也通过对转录因子SOX9的追踪证实毛囊干细胞在早期基板的起源。这表明，当基板开始向下延伸时，凸出的干细胞前体就会产生并保持在基板的表面，然后最终在凸出区域定植。
在发育的毛囊中协调上皮谱系和干细胞诱导基础的转录景观
基于此，研究团队有选择地标记和分离早期小鼠毛囊中的细胞，并与他们在活体成像实验中分析的细胞的时间点一一对应，以此进行单细胞转录组学分析。通过这种方法，研究团队确定了一群在基板发育的早期阶段表达凸出干细胞标记的细胞。
通过对所有评估时间点的细胞进行数学建模，研究团队确定这些标记表达的细胞在早期基板分化为膨大干细胞，远远早于之前报道的分化发生的时间点。与之前的报道一致，这些干细胞前体表达了编码SOX9的基因。然而，通过进一步的细胞谱系追踪和活体成像，这些前体被明确地证明来源于先前未被识别的早期基板的外周环区域。
膨大干细胞来源于胎盘基底层的外围
这一新的细胞空间定位提示我们，可能需要重新检查之前发表的、与膨大干细胞相关的研究发现，并重新讨论诱导这种细胞群所需的调控条件的问题。
总而言之，这项研究在解剖不同细胞群对成熟毛囊的作用方面取得了巨大的进展，这一新的发现不仅提高了我们对毛囊发育的理解，还将推动进一步的研究以揭示再生毛囊的方法，并将最终促进脱发疗法的开发。
