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幽门螺杆菌（Hp）感染是慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌的重要致病因素，全球自然人群感染率已超过50%。由于抗生素耐药性的不断增加，Hp耐药性问题突出，随着根除治疗失败次数增多，治疗有效性也不段下降，传统三联治疗方案甚至不再适合作为一线Hp治疗方案。因此，Hp感染理想根治策略尚未被确认，特别是难治性Hp感染（至少两种治疗方式根除失败）。
近期，《胃肠病》（Gut）发表一项关于Hp感染三线及以上治疗失败后补救治疗的效果和安全性，表明欧洲多数地区的患者补救治疗效果欠佳，仅在某些条件下，铋剂-甲硝唑-四环素四联疗法和阿莫西林-左氧氟沙星三联疗法达到了可接受的结局。
截图来源：Gut这是一项涵盖全球28个国家的国际性、多中心、前瞻性、非干预性研究，属于欧洲幽门螺杆菌管理（Hp-EuReg）的子研究项目。研究纳入2013年5月至2021年10月在Hp-EuReg登记注册的所有接受经验三线、四线、五线、六线治疗的患者2144例，所有患者均接受过3次及以上幽门螺杆菌治疗。
多数患者通过13C-尿素呼吸试验确诊感染。采用三线、四线、五线、六线疗法的患者分别为1519例（71%）、439例（21%）、145例（7%）、41例（2%）。
补救治疗方案
共有60种补救治疗方案，其中92%（1961/2144）患者使用了16种治疗方案，以质子泵抑制剂（PPI）单药联合甲硝唑（M）+四环素（Tc）+铋（B）的四联方案为主（33%），包含三合一胶囊（通常由2种抗生素+1种PPI构成）和传统用法。特别的，PPI三合一胶囊是全球范围内（25%）以及三线治疗（26%）中最广泛的治疗方式，其次是PPI+左氧氟沙星（L）+ 阿莫西林（A）三联疗法（总体占比15%，三线疗法占比17%），而PPI+利福布汀（R）+A的三联疗法是欧洲最常用的四线治疗方式（28%）。
补救治疗方案应用趋势
自2013~2014年到2016年，全球范围内四联疗法应用率从40%增加到70%，特别是含铋的四联疗法，由2013~2014年的33%~35%，增加到2018~2021年的64%~75%。
▲2013~2021年不同补救治疗方案整体趋势（截图来源：参考文献[1]）整体根治率
幽门螺杆菌整体根治率从2013年的70%，提高到2021年的83%，且主要归功为三线治疗方案，其根治率从73%提高到85%。四线和五线治疗方案的根治率在2020~2021年间也有所改善，而六线治疗方案的根除率则无明显改变。
▲欧洲三线到六线治疗根治率趋势（截图来源：参考文献[1]）三合一胶囊铋四联疗法作为三线治疗方案根治率最佳，可接近90%。相比之下，传统铋四联疗法的根治率则没这么抢眼，其中PPI+M+Tc+B方案根治率为73%，PPI+M+D（多西环素）+ B方案根治率为63%。不过，PPI+M+Tc+B方案改良意向性分析（mITT）显示总体根除率达到了95%。
治疗和优化治疗的有效性
在使用基于克拉霉素的方案和基于喹诺酮的方案之后，使用铋四联疗法（PPI+M+Tc+B）的补救治疗根治率分别为86%（单胶囊）和74%（传统剂型）。基于克拉霉素的方案和M+Tc+B方案之后，使用含铋三联疗法（PPI+L+A）的补救治疗根治率为78%；在基于克拉霉素的方案和M+Tc+B铋三联疗法之后，使用PPI+A+L+B四联疗法mITT显示总体根除率为73%。
▲2016~2017年采用指南共识推荐方案进行治疗的mITT根除率（截图来源：参考文献[1]）总体而言，相比于非优化治疗，优化治疗根除率更高（78% vs. 67%，P＜0.0001）。优化治疗指在常用治疗方案有效性（改良意向性分析）的基础上，持续治疗14天，并使用高剂量PPI。
▲常用优化治疗方案根除率（截图来源：参考文献[1]）多因素分析结果
多因素分析结果显示，使用含铋四联疗法PPI+M+Tc+B（OR=5.2，95%CI：1.7~15.7）和铋三联疗法PPI+A+L（OR=3.16，95%CI：1.0~9.9）与mITT根除率增高有关。此外，患者依从性好，抑制胃酸作用更强，治疗持续时间更长均为成功根除的独立因素。
▲三线治疗的多因素分析（截图来源：参考文献[1]）治疗安全性
在安全性方面，至少发生一起不良事件的概率为31%，多数为轻度（49%）或中度（43%），且持续时间较短（平均7.6天）。共有5起严重不良事件（0.4%），均不致死，且与治疗本身无关。
四联疗法不良事件发生率显著高于三联疗法（38% vs. 21%，P＜0.0001）。含铋四联疗法不良事件发生率最高，其中PPI+A+R+B（52%）＞PPI+C+ A +B（47%）＞PPI单胶囊（41%）＞传统PPI+M+Tc+B（40%）。含喹诺酮的三联疗法不良事件发生率最低，其中PPI+A+L（16%）＞PPI+A+Mx（莫西沙星）（8%）。
▲三线至六线常见治疗方案的安全性和患者依从性（截图来源：参考文献[1]）幽门螺杆菌的治疗效果随着根除失败的次数增多而降低，多数需要治疗三次及以上的患者治疗方式更多的是经验性治疗。目前，单胶囊铋四联疗法是使用最多的补救治疗方案，但在其他多种补救治疗方案也有不少应用。某些情况下，仅使用单胶囊铋四联疗法10天，或传统含铋四联疗法14天，或含左氧氟沙星三联疗法14天即可达到90%的根治率。
